Reeds in de Middeleeuwen beschikte de kerk over een orgel. Want in een rekening uit 1490 lezen we over betaling van de organist. In 1614 krijgt de orgelmaker Aelbert Kiespenning uit Nijmegen de opdracht een nieuw orgel te bouwen, dat geplaatst wordt tegen de oostmuur van het zuider-transept. Dit orgel wordt gekeurd door de beroemde Amsterdamse organist Jan Pietersz. Sweelinck.
In 1671 wordt besloten een groot nieuw orgel te laten bouwen tegen de westmuur van de kerk. De opdracht gaat naar de Antwerpse orgelbouwer Nicolaes van Haeghen. Deze had in 1654 naam gemaakt met de bouw van het orgel in de Sint Pauluskerk te Antwerpen (boven). Het Dordtse orgelfront wordt bekroond met familiewapens van de vier regerende kerkmeesters en burgemeesters Hallingh, Van Beveren, Van Bleijenburgh en De Witt. In het midden prijkt het wapen van Holland en de spreuk Vigilate Deo confidentes - weest waakzaam, vertrouwend op God -. Op het rugwerk staat het wapen van Dordrecht, vastgehouden door twee griffioenen. Abraham en Johannes Collaert hebben de wapens in hout gesneden.

In 1762 wordt het orgel voorzien van nieuw beeldhouwwerk in rococostijl, met uitzondering van de wapens. Het snijwerk en de wapens worden wit geschilderd en de eikenhouten orgelkas krijgt een mahoniehouten kleur. Zo vormt het orgel een eenheid met de kansel.
Omstreeks 1855 is het orgel in zo´n slechte staat, dat besloten wordt een nieuw orgel te laten bouwen in de bestaande orgelkas. In 1859 wordt het nieuwe orgel, gebouwd door de orgelmaker Kam uit Rotterdam, in gebruik genomen door de organist van de Grote Kerk, Gijsbert Izaäk de Vries.